Chỉ định:
Ribavirin được chỉ định trong bệnh viêm gan siêu vi C.
Phải phối hợp với interferon alpha-2b hoặc peginterferon alpha-2b để điều trị viêm gan C mạn tính ở người có bệnh gan còn bù (chưa suy) chưa điều trị interferon hoặc tái lại sau điều trị interferon alpha-2b.
Ribavirin điều trị đơn độc không có tác dụng.
Liều dùng và cách dùng:
Viêm gan C mạn tính: Phối hợp ribavirin uống với interferon (3 – 5 triệu đơn vị quốc tế/lần, tuần tiêm 3 lần) hoặc peginterferon liều 1,5 microgam/kg/lần (tuần tiêm 1 lần).
Liều ribavirin được cho uống, thường từ 800 – 1.200 mg chia làm hai lần mỗi ngày và được xác định theo trọng lượng cơ thể bệnh nhân. Thời gian điều trị, kể cả liều, có thể bị ảnh hưởng bởi các kiểu gen của virus viêm gan C. Điều chỉnh liều có thể là cần thiết nếu tác dụng phụ về huyết học xuất hiện.
Liều tham khảo dùng cho người lớn trên 18 tuổi:
– Điều trị phối hợp ribavirin uống với peginterferon alpha-2b: Uống: 800 mg/ngày, chia làm 2 lần (sáng, chiều).
– Điều trị phối hợp ribavirin uống với interferon alpha-2b:
Uống:
– Người lớn có trọng lượng ≤ 75 kg: 800 mg/ngày, chia làm 2 lần (sáng, chiều).
– Người lớn có trọng lượng > 75 kg: 1.200 mg hàng ngày chia làm 2 lần (400 mg buổi sáng, 800 mg buổi chiều).
Thời gian điều trị:
– Người bệnh tái phát sau khi đã được điều trị interferon alpha-2b: 24 tuần (6 tháng).
– Hiệu quả và độ an toàn của phối hợp này chưa được xác định khi điều trị kéo dài trên 6 tháng.
– Người bệnh chưa điều trị interferon alpha-2b: 24 – 48 tuần (6 – 12 tháng)
– Đến tuần 24, kiểm tra xem điều trị có đáp ứng không: Đo nồng độ ARN HCV huyết thanh. Nếu không có đáp ứng, ngừng thuốc vì điều trị thêm có nhiều khả năng không đạt kết quả.
Chống chỉ định:
Mẫn cảm với ribavirin hoặc với một trong các thành phần của thuốc.
Phụ nữ mang thai và bạn tình nam của phụ nữ mang thai.
Phụ nữ đang cho con bú.
Không dùng thuốc cho bệnh nhân có tiền sử bệnh tim không ổn định, thiếu máu cơ tim, bệnh tim nặng, bệnh tim chưa được kiểm soát hoặc chưa ổn định trong 6 tháng trở lại.
Tình trạng lâm sàng nặng, gồm cả các người bệnh bị suy thận mạn hoặc có độ thanh thải creatinin < 50 ml/phút hoặc người bệnh đang phải lọc máu.
Suy gan nặng, xơ gan mất bù.
Thiếu máu, bệnh về hemoglobin (bệnh hồng cầu liềm, bệnh thiếu máu Địa trung hải).
Có tiền sử tâm thần hoặc rối loạn tâm thần nặng, nhất là trầm cảm nặng, có ý tưởng tự sát hoặc toan tính tự sát.
Viêm gan tự miễn hoặc có tiền sử mắc bệnh tự miễn.
Cảnh báo và thận trọng:
Thận trọng khi dùng thuốc cho người dưới 18 tuổi nhất là khi phối hợp với interferon alpha-2b vì chưa rõ tác dụng và an toàn của thuốc ở lứa tuổi này.
Không dùng đơn trị liệu do không hiệu quả trong điều trị viêm gan siêu vi C.
Phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ: Phải chắc chắn đang không mang thai hoặc không có ý định mang thai trong thời gian điều trị và nhiều tháng sau thời gian điều trị vì thuốc có tiềm năng gây quái thai.
Phải dùng thận trọng ribavirin uống ở người có bệnh sử rối loạn tâm thần, đặc biệt khi bị trầm cảm nặng. Khi phối hợp với interferon-2b phải chú ý phát hiện trầm cảm.
Thận trọng khi dùng ribavirin cho những người có chứng xơ gan lan tỏa hay suy thận.
Ribavirin uống gây thiếu máu tán huyết có thể làm trầm trọng bệnh về tim (nhồi máu cơ tim). Trước khi dùng thuốc uống, phải theo dõi thiếu máu có thể xuất hiện, phải xét nghiệm máu (đếm tế bào, công thức bạch cầu, tiểu cầu, thời gian máu đông). Làm lại vào tuần điều trị thứ 2 và thứ 4; sau đó được làm định kỳ tùy theo tình trạng lâm sàng.
Tương tác thuốc:
Ribavirin ức chế sự phosphoryl hóa của zidovudin và stavudin, sự ức chế tác dụng lẫn nhau in vitro này cũng có thể làm cho số lượng HIV trong máu tăng.
Ribavirin có thể làm tăng các dẫn xuất phosphoryl hóa của các nucleosid thuộc typ purin (didanosin, abacavir) nên có thể làm tăng nguy cơ bị nhiễm acid lactic do các thuốc này gây ra. Tác dụng này có thể kéo dài do thời gian nửa đời của ribavirin dài.
Ribavirin kết hợp với amphotericin: Làm tăng ADR, tăng độc tính lên máu.
Ribavirin kết hợp với didanosin: Làm tăng nồng độ didanosin trong tế bào, tăng độc tính lên ty thể. Không nên kết hợp 2 thuốc này.
Ribavirin kết hợp với flucytosin, ganciclovir, hydroxyure, pentamidin, pyrimethanin hoặc sulfadiazin, trimetrexat làm tăng các ADR, tăng độc tính lên máu.
Ribavirin kết hợp với primaquin làm tăng ADR.
Ribavirin kết hợp với stavudin làm tăng ADR, tăng độc tính lên ty thể. Không dùng kết hợp 2 thuốc này.
Ribavirin kết hợp với zidovudin ức chế sự phosphoryl hóa của zidovudin thành dạng có hoạt tính làm tăng ADR, không kết hợp 2 thuốc này.
Uống ribavirin cùng với một thuốc kháng acid có chứa magnesi, nhôm và simethicon làm giảm diện tích dưới đường cong của ribavirin.
Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Thời kỳ mang thai:
Ribavirin độc với thai và gây quái thai. Không được dùng cho phụ nữ mang thai. Trước khi cho phụ nữ dùng thuốc phải xét nghiệm chắc chắn không mang thai.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa rõ thuốc có được bài tiết trong sữa hay không. Để tránh tác dụng phụ của thuốc lên trẻ đang bú, không dùng cho phụ nữ cho con bú. Nếu đang cho con bú thì phải thôi không cho bú trước khi bắt đầu dùng thuốc.
Tác dụng của thuốc khi lái xe và vận hành máy móc:
Chưa ghi nhận thuốc có ảnh hưởng tới người lái xe và vận hành máy móc, tuy nhiên cần lưu ý thuốc có thể gây tình trạng nhức đầu, mệt mỏi, chóng mặt, giảm tập trung.
Tác dụng không mong muốn:
Qua đường uống, tác dụng không mong muốn chủ yếu khi phối hợp ribavirin với interferon alpha-2b để điều trị viêm gan C mạn tính. Tuy phối hợp này được dung nạp tốt, khoảng 19% người chưa điều trị interferon alpha-2b và 6% người đã được điều trị nhưng bị tái phát phải điều trị bằng phối hợp đó đã phải ngừng điều trị do tác dụng không mong muốn. Nhiễm độc huyết học (như thiếu máu huyết tán) là một trong những tác dụng không mong muốn chính và khoảng 10% người điều trị bằng phối hợp thuốc đã có các tai biến về tim và hô hấp do thiếu máu.
Thường gặp: ADR> 1/100
Toàn thân: Nhức đầu, mệt mỏi, run, sốt, triệu chứng giả cúm, nhược cơ, giảm cân.
Máu: Giảm hemoglobin, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, sưng hạch.
Tiêu hóa: Buồn nôn, chán ăn, tiêu chảy, đau bụng, nôn, khô miệng, táo bón, trướng bụng, chảy máu lợi, viêm loét miệng, viêm tụy.
Tuần hoàn: Nhịp tim nhanh, huyết áp tăng hoặc hạ.
Cơ xương: Đau cơ, đau khớp, đau cơ vân.
Thần kinh: Loạn cảm, cơn bốc hỏa, lú lẫn, tăng cảm giác chóng mặt.
Tâm thần: Trầm cảm, dễ bị kích thích, mất ngủ, lo âu, giảm tập trung, dễ xúc cảm.
Da, lông: Rụng tóc, ngứa, da khô, nổi mẩn, nổi ban, tăng tiết mồ hôi.
Hô hấp: Viêm họng, viêm mũi, xoang, ho, khó thở, đau ngực.
Giác quan: Rối loạn vị giác và thị giác, ù tai, giảm thính lực.
Nội tiết, sinh dục: Rối loạn kinh nguyệt, thiểu năng hoặc cường năng giáp, giảm ham muốn tình dục.
Khác: Đãng trí, nhiễm nấm, nhiễm virus khác.
Ít gặp: 1/1000 < ADR < 1/100
Tâm thần: Ý tưởng tự sát, toan tính tự sát.
Hiếm gặp: ADR < 1/1000
Máu: Thiếu máu huyết tán.
Hô hấp: Co thắt phế quản (ở người có tiền sử hen, bị hội chứng thông khí tắc nghẽn dùng thuốc dạng khí dung), viêm phổi kẽ tiến triển nặng.
Mắt: Viêm màng tiếp hợp.
Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
Quá liều và cách xử trí:
Chưa ghi nhận trường hợp quá liều do uống ribavirin.
Trong trường hợp ngộ độc dùng các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ.
Các đặc tính dược lực học:
Ribavirin là thuốc chống virus có hoạt phổ rộng và độc tính thấp. Chất này tỏ ra có tác dụng in vitro chống lại ít nhất 20 loại virus ARN và ADN khác nhau.
Các bằng chứng in vivo đã chứng tỏ về phổ tác dụng rộng chống lại cả hai loại virus ARN và ADN. Đánh giá lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của thuốc khi dùng qua các đường khác nhau và công thức khác nhau (uống, ngoài da, phun mù, tiêm tĩnh mạch) chống lại các bệnh viêm gan siêu vi A, viêm gan siêu vi B, viêm gan siêu vi C, sởi, thủy đậu, Herpes simplex loại I và II, Herpes zoster, cúm A và B, virus hợp bào hô hấp (RSV) và nhiều loại virus gây sốt xuất huyết.
Cơ chế tác dụng:
Ribavirin là một nucleosid tổng hợp có cấu trúc giống guanosin. Cơ chế tác dụng của ribavirin còn chưa biết đầy đủ. Thuốc có tác dụng kìm virus bằng cách cản trở tổng hợp ARN và ADN, cuối cùng là ức chế tổng hợp protein và sao chép virus. Tác dụng kháng virus của thuốc chủ yếu ở trong tế bào nhiễm virus nhạy cảm.
Ribavirin được vận chuyển nhanh vào trong tế bào và nhanh chóng bị enzym tế bào chuyển đổi thành ribavirin khử ribose (deribosylated ribavirin) và phosphoryl hoá thành ribavirin-5′-monophosphat, -diphosphat và -triphosphat. Phosphoryl hóa chủ yếu xảy ra ở trong tế bào nhiễm virus, nhưng cũng có ở tế bào không nhiễm. Ribavirin triphosphat (RTP) là chất ức chế cạnh tranh mạnh của inosin monophosphat (IMP) dehydrogenase, ARN polymerase của virus influenza, và ARNm guanylyl transferase và methyltransferase (các enzym sau cần thiết cho sự gắn thêm guanosin triphosphat vào 5′ cuối chóp của ARNm của virus). Tất cả các tác dụng khác nhau đó đã làm giảm nhiều dự trữ guanosin triphosphat nội bào và làm ức chế tổng hợp protein và ARN của virus. Cuối cùng, sao chép virus và lan truyền virus tới các tế bào khác bị ngăn chặn hoặc ức chế mạnh.
Ngoài ra, ribavirin không kích thích sản xuất interferon, tác dụng không đáng kể đến đáp ứng miễn dịch và kháng u (ở vật chủ).
Phổ tác dụng:
Virus ARN: Tác dụng in vitro: Virus hợp bào hô hấp (RSV), nhiều chủng influenza A và B; virus sởi, quai bị, enterovirus 72 (trước đây là virus viêm gan A) sốt vàng, sốt Lassa, rotavirus. Nhưng in vivo, một số virus bao gồm arbovirus, rhinovirus và rotavirus lại không bị ức chế.
Virus ADN: Tác dụng in vitro: Herpes simplex virus typ 1 và 2; cytomegalovirus ở người, vaccinia virus, adenovirus ở người. Nhưng in vivo, cytomegalovirus có thể không nhạy cảm.
Virus kháng thuốc: Poliovirus, ebolavirus, marburgvirus, coxsackie.
Kháng thuốc:
Chưa đánh giá được đầy đủ tình trạng phát triển kháng thuốc in vitro và in vivo. Khác với một số thuốc kháng virus như acyclovir, amantadin …, chưa thấy kháng ribavirin khi phải dùng thuốc nhiều lần để điều trị các virus nhạy cảm nhất, có thể do ribavirin có nhiều cơ chế tác dụng kháng virus. Cũng chưa thấy có kháng chéo với các thuốc kháng virus khác.
Các đặc tính dược động học:
Hấp thu:
Uống: Thuốc được hấp thu ngay, nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 1 – 2 giờ sau khi uống. Thuốc qua chuyển hoá bước đầu. Sinh khả dụng tuyệt đối 64%. Sau khi uống 600 mg x 2 lần/ngày, nồng độ thuốc trung bình trong huyết tương ở trạng thái ổn định là 2,2 mg/ml. Nếu uống cùng với thức ăn, nhất là khi có nhiều dầu mỡ, nồng độ đỉnh tăng khoảng 70%.
Phân bố:
Uống 1 liều duy nhất 3 mg/kg/liều, nồng độ đỉnh trong hồng cầu đạt được trong vòng 4 ngày, cao hơn khoảng 100 lần nồng độ thuốc trong huyết tương cùng thời gian (4 ngày), và sau đó giảm dần với nửa đời vào khoảng 40 ngày.
Ribavirin phân bố chậm vào dịch não tuỷ. Khi uống kéo dài (4 – 7 tuần) ở người bị AIDS hoặc ARC, nồng độ thuốc ở dịch não tuỷ xấp xỉ 70% nồng độ thuốc ở huyết tương đồng thời. Chưa biết ribavirin có qua nhau thai hoặc vào sữa mẹ hay không. Thuốc gắn vào protein huyết tương rất ít.
Chuyển hoá:
Có thể ở gan; ribavirin được phosphoryl hóa trong tế bào thành mono-, di-, và tri-phosphat; chất chuyển hoá sau có hoạt tính; thuốc cũng được chuyển hoá thành 1,2,4-triazol carboxamid; một đường chuyển hoá phụ liên quan đến thuỷ phân amid thành acid tricarboxylic, khử ribose (deribosylation) và phá vỡ vòng triazol.
Nửa đời thải trừ khi uống (1 liều) là 0,5 – 2 giờ, trong hồng cầu là 40 ngày.
Nửa đời tận cùng (terminal half-life) của thuốc khi uống (liều đơn) là 27 – 36 giờ; ở trạng thái ổn định là khoảng 151 giờ.
Thải trừ:
Uống: Khoảng 7% thuốc đào thải dưới dạng không đổi trong 24 giờ; khoảng 10% đào thải dưới dạng không đổi trong 48 giờ.
Thẩm tách: Ribavirin bị loại bỏ rất ít qua lọc máu.
Ribavirin được chỉ định trong bệnh viêm gan siêu vi C
Thuốc kê đơn