Sifrol 0.375mg Boehringer (H/30v)

Chỉ định

Thuốc Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Điều trị các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh Parkinson vô căn.
• Thuốc có thể dùng đơn trị liệu (không cùng levodopa) hoặc kết hợp với levodopa, nghĩa là có thể dùng trong suốt đợt điều trị, cho đến cả giai đoạn muộn khi levodopa mất dần tác dụng (wear off) hay trở nên không ổn định và xuất hiện sự dao động trong hiệu quả điều trị (cuối liều hay dao động bật tắt (on - off)).

Dược lực học

Pramipexole là chất đồng vận dopamine kết gắn chọn lọc và đặc hiệu cao với phân nhóm thụ thể dopamin D2, trong đó có ái lực ưu tiên với thụ thể D3; hoạt chất này có hoạt tính nội tại hoàn toàn.

Pramipexole làm giảm bớt các khiếm khuyết vận động của bệnh nhân trong bệnh Parkinson bằng cách kích thích các thụ thể dopamine trong thể vân. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy pramipexole ức chế sự tổng hợp, phóng thích và chuyển hóa dopamine.

Trên người tình nguyện, giảm prolactin phụ thuộc liều dùng cũng đã được ghi nhận. Đã quan sát thấy tăng huyết áp và nhịp tim trong một nghiên cứu lâm sàng trên những người tình nguyện khỏe mạnh, liều dùng của Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 viên nén phóng thích chậm được điều chỉnh nhanh hơn (mỗi 3 ngày) với liều khuyến cáo lên tới 4,5 mg dạng muối. Những tác dụng như vậy không quan sát thấy trên những bệnh nhân nghiên cứu.

Pramipexole giảm bớt các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh nhân Parkinson vô căn. Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng bao gồm khoảng 1800 bệnh nhân dùng viên nén phóng thích chậm (hoặc 2100 bệnh nhân dùng viên nén) với thang điểm Hoehn và Yahr giai đoạn I - V điều trị với pramipexole. Ngoài ra, có xấp xỉ 1000 bệnh nhân dùng viên nén phóng thích chậm (hoặc khoảng 900 bệnh nhân dùng viên nén) trong giai đoạn bệnh tiến triển, đã được điều trị kèm liệu pháp levodopa và có biến chứng vận động.

Trong giai đoạn sớm và tiến triển của bệnh Parkinson, hiệu quả của pramipexole trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng được duy trì trong khoảng 6 tháng. Trong các nghiên cứu mở tiếp theo, hiệu quả kéo dài hơn 3 năm mà không thấy dấu hiệu suy giảm hiệu quả điều trị. 

Trong thử nghiệm lâm sàng mù đôi có đối chứng kéo dài 2 năm điều trị khởi đầu với pramipexole làm trì hoãn đáng kể sự xuất hiện các biến chứng vận động và giảm thiểu tái phát so với điều trị khởi đầu bằng levodopa. Việc chậm xuất hiện các biến chứng vận động khi điều trị bằng pramipexole cần được cân nhắc với sự cải thiện đáng kể các chức năng vận động so với khi điều trị bằng levodopa (đo bằng sự thay đổi trung bình của thang điểm UPDRS). Tỷ lệ mới xuất hiện ảo giác và buồn ngủ cao hơn trong giai đoạn tăng liều trong nhóm dùng pramipexole. Tuy nhiên không có sự khác biệt có ý nghĩa trong giai đoạn duy trì liều. Đây là điểm cần xem xét khi điều trị khởi đầu bằng pramipexole cho bệnh nhân Parkinson.

Tính an toàn và hiệu quả của Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 viên nén phóng thích chậm trong điều trị bệnh Parkinson đã được đánh giá trong chương trình phát triển dược phẩm đa quốc gia bao gồm ba nghiên cứu có kiểm soát, ngẫu nhiên. Hai thử nghiệm được tiến hành trên những bệnh nhân bệnh Parkinson giai đoạn sớm và một thử nghiệm tiến hành trên những bệnh nhân Parkinson giai đoạn tiến triển.

Tính vượt trội của Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 viên nén phóng thích chậm so với giả dược đã được mô tả sau 18 tuần điều trị dựa vào cả hai tiêu chí hiệu quả chính (thang điểm UPDRS phần II + III) và tiêu chí phụ then chốt (tỷ lệ đáp ứng CGI - I và PGI - I) trong một thử nghiệm mù đôi, có so sánh giả dược bao gồm 539 bệnh nhân Parkinson giai đoạn sớm. Hiệu quả duy trì đã cho thấy ở những bệnh nhân được điều trị 33 tuần. Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 viên nén phóng thích chậm không thua kém so với viên nén pramipexole phóng thích nhanh khi đánh giá trên thang điểm UPDRS Phần II + III ở tuần thứ 33.

Trong một nghiên cứu lâm sàng mù đôi, có so sánh với giả dược bao gồm 517 bệnh nhân mắc bệnh Parkinson tiến triển đã được điều trị đồng thời với levodopa cho thấy tính ưu việt của Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 viên nén phóng thích chậm so với giả dược sau 18 tuần điều trị dựa trên các tiêu chí hiệu quả chính (thang điểm UPDRS Phần II+III) và tiêu chí phụ then chốt chủ yếu (thời gian không đáp ứng với thuốc).

Tính hiệu quả và khả năng dung nạp khi chuyển từ dạng Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 viên nén sang dạng viên nén phóng thích kéo dài tại cùng một liều dùng hàng ngày đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng mù đôi ở những bệnh nhân Parkinson giai đoạn sớm.

Hiệu quả đã được duy trì ở 87 trong số 103 bệnh nhân chuyển sang dùng Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 viên nén phóng thích chậm. Trong số 87 bệnh nhân này, 82,8% số bệnh nhân không thay đổi liều dùng, 13,8% tăng và 3,4% giảm liều dùng. Trong một nửa số 16 bệnh nhân không đáp ứng tiêu chí về hiệu quả duy trì theo thang điểm UPDRS phần II + III, sự thay đổi so với thời điểm bắt đầu không có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Chỉ có một bệnh nhân chuyển sang sử dụng Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 viên nén phóng thích chậm là có tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc và phải ngừng thuốc.

Dược động học

Pramipexole được hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi uống. Sinh khả dụng tuyệt đối lớn hơn 90%.

Trong một thử nghiệm giai đoạn I, khi đánh giá pramipexole viên nén phóng thích nhanh và viên nén phóng thích chậm ở trạng thái đói, nồng độ cực tiểu và nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmin, Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) của cùng liều dùng hàng ngày của Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 viên nén phóng thích chậm dùng một lần trong ngày và Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 viên nén dùng 3 lần một ngày là tương đương nhau.

Dùng một lần mỗi ngày Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 viên nén phóng thích chậm làm giảm sự dao động thường xuyên hàm lượng pramipexole huyết tương trong 24 giờ so với khi dùng Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 viên nén phóng thích nhanh 3 lần mỗi ngày.

Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khoảng 6 giờ sau khi dùng Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 viên nén phóng thích chậm một lần mỗi ngày và sau 1 đến 3 giờ sau khi dùng Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 viên nén. Trạng thái cân bằng đạt được muộn nhất sau 5 ngày điều trị liên tục.

Dùng cùng với thức ăn nhìn chung không ảnh hưởng tới sinh khả dụng của pramipexole.

Ăn thức ăn có độ béo cao làm tăng nồng độ đỉnh (Cmax) khoảng 24% sau khi dùng liều đơn và khoảng 20% sau khi dùng đa liều và làm chậm thời gian đạt được nồng độ đỉnh ở người tình nguyện khỏe mạnh khoảng 2 giờ. Diện tích dưới đường cong toàn phần (AUC) không bị ảnh hưởng khi dùng cùng với thức ăn. Việc tăng Cmax được xem như không có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Trong các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III xác lập tính an toàn và hiệu quả của Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 viên nén phóng thích chậm, bệnh nhân được hướng dẫn dùng thuốc được nghiên cứu mà không cần để ý đến bữa ăn.

Trọng lượng cơ thể không có ảnh hưởng lên AUC, nhưng ảnh hưởng trên thể tích phân bố và do vậy ảnh hưởng lên nồng độ đỉnh Cmax. Giảm trọng lượng cơ thể khoảng 30kg dẫn đến làm tăng Cmax khoảng 45%. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III ở những bệnh nhân Parkinson cho thấy không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng của cân nặng trên hiệu quả điều trị và khả năng dung nạp Sifrol 0.375 mg Boehringer 3 x 10 viên nén phóng thích chậm.

Pramipexole cho thấy dược động học tuyến tính và nồng độ trong huyết tương ít thay đổi trên bệnh nhân. Ở người, pramipexole liên kết với protein ở tỷ lệ rất thấp (< 20%) và thể tích phân bố lớn (400 L). Đã quan sát thấy nồng độ trong mô não cao ở chuột cống (xấp xỉ 8 lần so với nồng độ trong huyết tương).

Trên người, pramipexole chỉ được chuyển hóa ở một mức độ nhỏ.

Pramipexole được đào thải chủ yếu qua thận dưới dạng không chuyển hóa. Khoảng 90% lượng thuốc được đánh dấu với 14C được bài tiết qua thận, trong khi ít hơn 2% được tìm thấy trong phân. Tổng thanh thải của pramipexole vào khoảng 500 mL/phút và độ thanh thải ở thận vào khoảng 400 mL/phút. Thời gian bán thải (t½) thay đổi từ 8 giờ ở người còn trẻ đến 12 giờ ở người cao tuổi.